近日，金域质谱与广东省中医院开展联合研究，对肾移植患者全血他克莫司药物浓度监测数据及临床随访数据进行了回顾性研究，探讨了质谱法检测药物浓度对肾移植患者的临床价值。研究成果发表于国际期刊《Heliyon》上。

 研究中采用的LC-MS/MS方法具有简单、快速、通量高等优势，可满足临床快速检测需求。同时，基于该方法获得的Tac-IPV在肾移植中具有良好的预后价值，这对于促进我国肾移植患者的个体化治疗具有重要意义。

 接受Tac治疗的肾移植患者

 需进行治疗药物浓度监测

 他克莫司（Tacrolimus, Tac）是一种具有免疫调节活性的钙调神经磷酸酶抑制剂，被用作肾移植术后三联免疫抑制治疗的一部分，用以改善患者的生活质量和生存期。他克莫司的治疗窗窄、个体差异大。如果血药浓度偏低会导致无效的免疫抑制、引发急性排斥反应；如果浓度偏高则增加药物毒性的风险，引起肾毒性、神经毒性等不良反应。因此，对于肾移植手术后接受他克莫司治疗的患者，需进行治疗药物浓度监测，将药物浓度的波动控制在合理范围内，对改善患者预后至关重要。

 目前主要免疫抑制剂安全性比较，红色框内为进行肾移植手术后接受他克莫司治疗可能引起的相关不良反应情况。图源：T nshoff, B. (2019). Immunosuppressants in Organ Transplantation

 临床通常将药物谷浓度作为治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）的主要指标。近年来，临床逐渐将针对病人的他克莫司浓度个体内变异度（Tac intrapatient variant, Tac-IPV）作为新型的治疗药物监测指标。

 Tac-IPV Tac-IPV被定义为在他克莫司用药剂量不变的一段时间内，同一患者体内他克莫司全血浓度的波动，被视作对一段时间内药物暴露程度的综合测量，可更好地评估个体因他克莫司暴露过度或不足而面临的不良结局风险，通常使用变异系数（coefficient of variation, CV）等指标来计算和衡量。

 Tac-IPV是除了Tac药物谷浓度外的一种良好的监测工具，将计算IPV的算法合并到患者电子档案中，可以在门诊常规随访中帮助临床医生更好地识别高危患者。

 金域医学联合广东省中医院

 开展研究

 目前国内基于LC-MS/MS检测他克莫司药物浓度，并研究Tac-IPV在中国人群肾移植后预后不良相关应用报道较少。为此，金域医学（603882）携手广东省中医院，对肾移植患者全血他克莫司药物浓度监测数据及临床随访数据进行了回顾性研究，开发了准确、简单、高通量的药物浓度监测方法，并基于该方法探索其在肾移植患者中的临床价值，对推动采用Tac-IPV改善患者个体化治疗的广泛应用具有重要意义。

 研究对LC-MS/MS检测全血他克莫司的方法进行了改进：全血样品经过蛋白沉淀法一步提取后进样分析，同时通过两套液相系统耦合一套质谱系统，大大提高了检测通量，实现每个样品的分析时间缩短到1.75min。

 此外，基于完整的方法学性能评估，通过应用该检测方法，计算肾移植患者的Tac-IPV，根据所得的Tac-IPV的中位数作为截断值，将患者分为低IPV组和高IPV组。判定肾移植失功的终点设定为：

 ①移植物衰竭（定义为（再）开始透析）

 ②患者因肾移植而死亡

 ③eGFR≤ 15 mL/min

 ④病理学检查证实的急性排斥反应

 ⑤或血清肌酐浓度超3倍（以肾移植6个月后持续一个月的血清肌酐浓度为准）。

 使用Kaplan-Meier方法从Tac-IPV、年龄、性别和移植后第一年的急性排斥反应等维度，分别分析了从移植后一年内时间达到复合终点的概率，并使用对数秩（Log-Rank）检验比较是否存在显著性差异，评估该改进后的质谱法获得的Tac检测结果在中国肾移植患者中的临床价值。

 肾移植患者的纳入和排除标准

 Tac-IPV与中国人肾移植

 预后不良相关

 研究采用的改进的LC-MS/MS检测全血他克莫司的方法在线性范围（0.37~42.90 ng/mL）内，具有良好的准确性和可重复性。计算入组的83例患者的Tac-IPV，其中位数为23.71%；以此将患者分为两组，低变异度组（41例）的平均IPV为16.20 %（中位数为 15.65%），高变异度组（42例）的平均IPV为33.41%（中位数为 31.27%）。结果显示，Tac-IPV与中国人肾移植预后不良相关(HR = 3.96, 4.75; 95%Cl: 1.10–14.21, 1.23–18.36; P 0.05)。

 Tac-IPV分布图（n = 83）。Tac-IPV平均值为24.90%（± 11.38%）、中位数为23.71 %

 为探讨不同因素对肾移植预后的影响，研究进行了单因素和多因素Cox-回归分析。单因素Cox-回归分析结果表明Tac-IPV、移植后第一年的急性排斥反应、6-12个月的血清肌酐浓度和6-12个月的eGFR结果是肾移植预后的独立预测因子。

 单变量Cox-回归分析

 进一步对这四个因素进行多变量Cox-回归分析，结果表明Tac-IPV、移植后第一年的急性排斥反应对判断肾移植的长期预后有一定的参考价值，其中高Tac-IPV与长期肾移植的结局差异有统计学意义(P=0.024，风险指数为4.75，95%CI: 1.23-18.36)。

 多变量Cox-回归分析

 研究构建了Tac-IPV、年龄、性别、和移植后第一年的急性排斥反应等维度的Kaplan-Meier生存曲线，并对每个维度两组间的检验结果进行对数秩检验，评估不同因素下患者长期移植结果的差异，结果显示低Tac-IPV患者肾移植存活率高于高Tac-IPV患者。

 Tac-IPV组的Kaplan-Meier生存曲线（Log-Rank检验：x2=5.22; P=0.022）

 年龄组的Kaplan-Meier生存曲线（Log-Rank检验：x2=0.38; P=0.54）

 性别组的Kaplan-Meier生存曲线（Log-Rank检验：x2=0.89; P=0.345）

 移植后第一年的急性排斥反应组的Kaplan-Meier生存曲线（Log-Rank检验：x2=44.21; P＜0.001）

 研究团队表示，该研究开发了一种改进的LC-MS/MS检测他克莫司的方法，具有流程简单、检测通量高等优势，可满足临床对快速TAT的需求。本研究中的肾移植术后6-12个月高Tac-IPV的患者比低Tac-IPV的患者达到复合终点的风险要高4.7倍，远高于现有文献报道中其他检测方法获得的风险指数，说明基于该方法获得的Tac-IPV在肾移植中具有良好的预后价值。但是Tac-IPV临界值的确定仍需要大样本前瞻性临床随机对照试验等研究来进行评估和确定，以期达到有效指导临床，提高肾移植受者生存时间和质量的目的。

 金域质谱助力个体化精准用药

 治疗药物监测可以为个体化精准用药提供重要参考。除了他克莫司、环孢霉素A等免疫抑制剂外，目前临床开展了涉及精神障碍类、抗肿瘤类、抗菌药等多种药物的TDM。《治疗药物监测工作规范专家共识（2019版）》中，明确推荐采用LC-MS/MS方法进行治疗药物监测。

 《治疗药物监测工作规范专家共识（2019版）》中明确推荐采用液相色谱-质谱联用技术进行治疗药物监测

 金域质谱采用国际领先的LC-MS/MS方法开展了免疫抑制剂、抗癫痫类药物、抗精神分裂症类药物、抗肿瘤类药物等多种治疗药物检测项目，并参与了国家卫生健康委临床检验中心（NCCL）、英国政府化学家实验室（LGC）等国内外多个权威机构的室间质量评价计划，历年均以优异成绩通过，检测质量受国际认可，可为临床提供准确、可靠的检测结果，指导个体化精准用药。

 金域质谱通过NCCL、LGC等国内外多个权威机构的室间质量评价计划

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